Иммунотерапия

Иммунотерапия – одна из разновидностей лекарственного лечения рака. Уникальность данного метода заключается в том, что применяемые медикаменты не бьют непосредственно по клеткам опухоли, как это делает химиотерапия, а используют для воздействия на собственную иммунную систему организма.

Одна из особенностей онкологических заболеваний состоит в том, что при формировании раковой опухоли иммунная система организма перестает распознавать ее как враждебную. Препараты иммунной терапии возвращают эту способность, благодаря чему она снова начинает бороться с заболеванием.

Показания

Иммунотерапия показана в различных случаях, при раке разной локализации: меланома, опухоли почек, шейки матки, рак головного мозга, опухоли ЖКТ и др. Преимуществом методики является способность используемых препаратов к контролю распространенных опухолей, в том числе – устойчивых к воздействию традиционных медикаментов для химиотерапии и цитостатиков. Она тормозит рост, способствует длительной ремиссии, а в некоторых случаях – полному выздоровлению.

Принцип лечения рака иммунотерапией заключается в том, чтобы использовать естественные защитные силы организма в целях борьбы с онкологией. Однако различные типы опухолей реагируют на этот вид лечения по-разному. В некоторых формах рака иммунный ответ организма играет большую роль, чем в других. К таким формам относятся меланома, немелкоклеточный рак легких и почечно-клеточный рак. Однако индивидуальный ответ организма у разных пациентов в любом случае будет различаться.

Следует также отметить, что медицинские средства для иммунотерапии при раке – не универсальное решение. Они подходят не каждому человеку. Перед назначением таких препаратов специалист-онколог в обязательном порядке проводит тщательное всестороннее обследование, по итогам которого он принимает решение о целесообразности назначения именно иммунной терапии.

Преимущества иммунотерапии

Некоторые опухоли не поддаются традиционной химиотерапии и лучевой терапии, но очаги прекращают расти или даже начинают уменьшаться, исчезать при применении иммунопрепаратов.

Другие преимущества:

• Иммунотерапия способна усиливать другие методы лечения рака. Например, химиопрепараты могут работать вместе с иммунотерапевтическими средствами намного лучше, чем в режиме монотерапии.
• Меньше нежелательных эффектов. Терапевтическое воздействие максимально прицельное – только на иммунную систему, а не вообще на все клетки и ткани, как в случае с химиопрепаратами.
• Долгосрочный эффект. После курса иммунотерапии может сформироваться иммунологическая память. Иммунная система «запоминает» раковые клетки и быстро начинает их уничтожать, если они снова появляются в организме. За счет этого снижается риск рецидива.

С появлением иммунопрепаратов, в борьбе с онкопатологиями произошла революция. Эти лекарства помогли сильно улучшить эффективность лечения рака, увеличить выживаемость, и при этом они обычно хорошо переносятся пациентами. 

Противопоказания к иммунотерапии рака

Современные иммунопрепараты из группы ингибиторов контрольных точек имеют не так много противопоказаний. Как и любое лекарственное средство, их нельзя применять при непереносимости основного активного вещества и вспомогательных веществ. Иногда во время лечения возникают серьезные побочные эффекты, из-за которых терапию приходится отменять. В дальнейшем препарат, вызвавший такие побочные эффекты, этому пациенту уже больше не назначают. Такие случаи редки.

Среди противопоказаний чаще всего фигурируют:

• Беременность и кормление грудью. Хотя в научной литературе описаны случаи, когда на фоне лечения иммунопрепаратами, например, такими как ниволумаб и ипилимумаб, у женщины сохранялась беременность, и плод оставался жизнеспособным, беременеть во время курса терапии крайне не рекомендуется. Если женщина продолжает половую жизнь, то нужно подобрать качественную контрацепцию. А если лечение назначено кормящей матери, то нужно прекратить грудное вскармливание и перейти на искусственное.
• Состояния, при которые стимуляция иммунной системы может привести к жизнеугрожающим состояниям, например, при тяжелых аутоиммунных процессах, после трансплантации донорских органов.
• Возраст младше 18 лет, если не было проведено клинических исследований безопасности и эффективности препарата в данной возрастной группе.
• Тяжелые нарушения со стороны внутренних органов: почечная недостаточность, печеночная недостаточность.

Как проходит лечение?

Иммунотерапия рака направлена на активизацию собственного иммунного ответа организма. Этот ответ берут на себя Т-лимфоциты – специализированные клетки, циркулирующие в кровеносной системе. Именно они борются с раковыми опухолями. На поверхности Т-лимфоцитов есть специальные белковые рецепторы, так называемые «контрольные точки». Использование иммунопрепаратов стимулирует работу этих рецепторов, благодаря чему клетки эффективнее распознают опухоль и активнее борются с ней.

В большинстве случаев медикаменты для иммунотерапии вводятся внутривенно через капельницу. Одновременно может использоваться один препарат (так называемый монорежим) либо же лечение может сочетаться с другими химиопрепаратами (в данном случае речь идет о химиоиммунотерапии).

Что происходит, когда в организм попадает препарат для иммунотерапии? Иммунная система начинает распознавать клетки опухоли и вырабатывать специфический ответ. Т-лимфоциты перемещаются к раковым клеткам и атакуют их, способствуя тем самым уничтожению опухолей.

Интересно, что зачастую новообразование может находиться длительное время в организме – до того, как вследствие влияния какого-то внешнего фактора или заболевания баланс сместится и она начнет расти. В норме иммунная система справляется со злокачественными клетками еще до того, как они перерастут в полноценную опухоль. Однако эти клетки обладают способностью к адаптации, благодаря чему успешно маскируются от естественных защитных систем организма. Иммунотерапия позволяет преодолеть эту маскировку.

Сроки терапии и определение результативности

Сколько будет длиться курс иммунотерапии, зависит от множества факторов: стадия рака, локализация и распространенность метастазов, индивидуальная реакция на медикаменты, возраст и общее состояние его организма, наличие сопутствующих заболеваний и др. Как правило, эффект терапии заметен не сразу, а лишь по прошествии 2-3 месяцев. Именно по истечении этого срока назначается первое контрольное исследование, которое позволяет оценить ответ организма на терапию.

Здесь стоит отметить, что в ряде случаев при иммунотерапии опухоль может незначительно увеличиться в размерах. Речь идет о так называемом псевдопрогрессировании – она растет, но лишь в течение непродолжительного времени. Если лечение продолжается, то ответ чаще всего бывает положительным. Последующие контрольные обследования покажут, работает ли лечение. Если в итоге она начинает уменьшаться, то лечение иммунотерапией рака идет по плану.

Длительность курса терапии также индивидуальна. Препарат может использоваться до тех пор, пока у пациента не выработается к нему резистентность или же не возникнет непереносимый токсический ответ организма. И, разумеется, по достижении устойчивой ремиссии также производится отмена медикамента.

На то, как проводится иммунотерапия и сколько она длится, влияет и тип используемого препарата. Можно выделить следующие типы:

1. моноклональные антитела – генетически выведенные белковые тела, которые повреждают антигены раковых клеток и блокируют их рост. Одновременно моноклональные антитела помогают Т-лимфоцитам выявлять клетки опухоли. На сегодняшний день наибольшую эффективность такие антитела показали при лечении рака лимфатической железы и молочной железы,
2. ингибиторы контрольной точки – разновидность моноклональных антител. Ингибиторы позволяют снять «защиту» раковых клеток от их обнаружения Т-лимфоцитами. В итоге клетки иммунной системы выявляют опухоль и либо уничтожают ее, либо тормозят ее рост. Данный вид терапии эффективен при меланоме, раке легких, почек и мочевого пузыря,
3. CAR-T-клеточная – один из видов иммунотерапии, предполагающий забор у пациента Т-клеток и внедрение в них специального рецептора. Впоследствии эти клетки эффективно распознают рак и уничтожают его. Данная методика эффективна при лимфолейкозе, множественной миеломе и неходжкинской лимфоме.

Моноклональные антитела и ингибиторы обычно вводятся внутривенно, реже – подкожно. Одна такая процедура длится час или больше. Временные промежутки между процедурами введения зависят от типа медикамента и вида.

CAR-T-клеточная терапия предполагает инфузионное введение. Однако перед этим у пациента нужно взять сами Т-лимфоциты, изменить их генетически в лаборатории, размножить и только потом вводить. Процедура обычно занимает несколько недель.

Иммунотерапия при меланоме

Когда в распоряжении онкологов были только традиционные химиопрепараты и лучевая терапия, бороться с меланомой было сложно. Медианная выживаемость при поздних стадиях составляла всего лишь 6–9 месяцев. С появлением современной иммунотерапии и таргетной терапии ситуация изменилась кардинально. Теперь медианная выживаемость среди пациентов с неоперабельной и метастатической меланомой достигла шести лет. Кроме того, иммунопрепараты помогают предотвращать рецидивы после операций при опухолях высокого риска.

Такой прорыв стал возможен за счет того, что меланома является иммуногенной (возможно, даже самой иммуногенной) злокачественным новообразованием. Иммунная система активно на нее реагирует и иногда даже может самостоятельно уничтожить – известны случаи спонтанной ремиссии, когда опухоль исчезала без лечения. Но раковые клетки вырабатывают механизмы, которые помогают им «прятаться» от иммунной агрессии. Применив иммунотерапевтическое лечение, можно «разбудить» иммунитет и заставить его бороться с болезнью.

Ингибиторы контрольных точек

В иммунной системе работает система сдержек, чтобы она не атаковала нормальные ткани организма и не вызывала аутоиммунные процессы. Реализуется это через особые молекулы, получившие название контрольных точек. Часто опухоли используют их, чтобы «усыплять» клетки-лимфоциты и избегать уничтожения. Лекарства снимают этот блок, и иммунитет снова может атаковать раковые клетки. При меланомах используются ингибиторы PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG-3.

Основные показания к назначению данных препаратов при меланомах:

• Неоперабельная опухоль, которую не получается удалить хирургически.
• Продвинутые стадии, когда имеются метастазы в различных органах.
• Меланомы II, III и IV стадий, которые могут быть удалены хирургически и когда высока вероятность рецидива.

Интерлейкин-2

Это соединение относится к молекулам, посредством которых лейкоциты обмениваются «сообщениями», и тем самым усиливается иммунный ответ. В настоящее время этот препарат используется намного реже, чем раньше, потому что ингибиторы контрольных точек работают эффективнее и лучше переносятся. Но иногда врач всё же может назначить пациенту с меланомой препараты интерлейкина-2 (ИЛ-2):

• при продвинутых стадиях, если не помогают другие иммунопрепараты;
• после операции по поводу опухоли, распространившейся в регионарные лимфоузлы, для профилактики рецидива.

Опухоль-инфильтрирующиеT-лимфоциты

Опухоль-инфильтрирующими называют лимфоциты, которые проникли в опухолевую ткань и атакуют раковые клетки. Их можно выделить прямо из удаленной меланомы, размножить в лаборатории, а потом вернуть обратно в организм, и они будут бороться с оставшимися опухолевыми клетками. Дополнительно активировать эти клетки помогает интерлейкин-2. Сейчас такой метод лечения онкологического заболевания уже применяется, он называется лифилеуцел (Амтагви). Его используют при запущенных меланомах, если не помогли другие виды терапии.

Онколитические вирусы

Современные технологии позволяют модифицировать некоторые вирусы таким образом, что они начинают прицельно атаковать только злокачественные клетки. При меланомах применяют Талимоген Лагерпарепвек (T-VEC), созданный на основе вируса простого герпеса. Заражение приводит не только к разрушению опухолевых клеток, но и к выделению и них антигенов, активирующих иммунную систему.

T-VEC вводят непосредственно в опухоль, обычно раз в две недели.

БЦЖ

Данная вакцина обладает способностью активировать местный иммунитет, и тот начинает бороться с раком. При меланомах такой способ лечения используют редко. БЦЖ можно применять при III стадии заболевания, ее нужно вводить прямо в опухолевую ткань. Чаще всего данную вакцину используют при раке мочевого пузыря.

Имиквимод

Так называется крем, который наносится на кожу и активирует местный противоопухолевый иммунитет. В основном его применяют при самой ранней (0) стадии меланомы на веках и в других областях лица, где тонкая кожа и важен косметический эффект. Также имиквимод может быть полезен при опухолях в пределах кожи, когда по каким-либо причинам не получается провести операцию. 

Иммунотерапия при раке легкого

Рак легкого делят на два основных типа: немелкоклеточный (НМРЛ, примерно 85% всех случаев) и мелкоклеточный (МРЛ, 15% случаев).

При НМРЛ применяют следующие типы иммунопрепаратов:

• Ингибиторы PD-1 и PD-L1 применяются до и после хирургического вмешательства при ранних стадиях, а также при продвинутом раке. Их используют в комбинации с химиопрепаратами, другим иммунопрепаратом – ингибитором CTLA-4. Зачастую, прежде чем начинать лечение, нужно провести специальные анализы и разобраться, какое количество PD-1 имеется в раковых клетках, есть ли в них драйверные мутации. В клинике МАК в Москве проводятся все необходимые исследования.
• Ингибиторы CTLA-4, как правило, назначают вместе с препаратами из предыдущего пункта.

При МРЛ тоже используют ингибиторы PD-L1. Недавно появился еще один препарат – биспецифический активатор Т-клеток (BiTE) тарлатамаб (Imdelltra). Принцип его работы в том, что лекарственная молекула одним концом прикрепляется к T-лимфоциту, а другим – к раковой клетке, то есть обеспечивается контакт, благодаря которому иммунной системе становится проще уничтожать опухоль. Тарлатамаб показан при распространенном МРЛ, когда не помогают химиопрепараты.

Иммунотерапия при раке кишечника

Иммунопрепараты являются важным методом лечения при злокачественных опухолях толстой и прямой кишки (их объединяют под термином «колоректальный рак») в случаях, когда в генах раковых клеток присутствуют определенные изменения:

• нарушения в структуре генов репарации несоответствий (MMR);
• высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI-H).

Терапию проводят ингибиторами PD-1 и CTLA-4. Возможные показания:

• перед радикальной операцией (неоадъювантной) при ранних стадиях;
• неоперабельные опухоли;
• поздние стадии колоректального рака с отдаленными метастазами;
• рецидив после ранее перенесенного лечения.

Побочные эффекты иммунотерапии

Хотя в целом современные иммунопрепараты переносятся лучше, чем традиционные химиопрепараты, они тоже способны вызывать побочные эффекты. Наиболее распространенные среди них:

• слабость, постоянное чувство усталости;
• диарея;
• тошнота;
• кашель;
• снижение аппетита;
• сыпь на коже;
• суставные и мышечные боли;
• запоры.

В редких случаях встречаются так называемые инфузионные реакции. Их симптомы напоминают аллергию: сильно повышается температура тела, пациента знобит, к его лицу приливает кровь, чувствуется жар, на коже появляется сыпь, она зудит, дыхание становится затрудненным, во время него слышны хрипы, кружится голова.

Очень редко ингибиторы контрольных точек вызывают аутоиммунные состояния. Это происходит из-за того, что иммунная система, лишившись одного из механизмов сдерживания, начинает атаковать не только раковые клетки, но и нормальные ткани организма. Обычно этого не происходит, но иммунитет человека устроен очень сложно, и в редких случаях может вести себя не совсем предсказуемо. В итоге могут пострадать легкие, печень, кишечник, почки, эндокринные железы и другие органы.

Если во время курса терапии возникли те или иные симптомы, то о них нужно сразу сообщить лечащему врачу. Доктор примет необходимые меры.

В клинике МАК в Москве каждый онкобольной перед любым противоопухолевым лечением проходит обследование, врач проверяет, нет ли противопоказаний, оценивает потенциальные риски. В процессе терапии состояние пациента тщательно контролируют, периодически проводят обследования. Благодаря этому риск побочных эффектов минимизируется, и обычно лечение проходит комфортно.

Стоимость лечения

Стоимость иммунотерапии при онкологии в Москве колеблется в широких пределах. Многое зависит от клиники, от квалификации врача, от используемого медикамента. В любом случае, важно, чтобы курс лечения назначал опытный специалист, который сможет грамотно спрогнозировать возможные побочные эффекты и принять меры по их предотвращению.