Таргетная терапия

Таргетная терапия – одна из наиболее современных методик борьбы с онкологическими заболеваниями. Свое название этот метод получил благодаря уникальному способу воздействия на опухолевые клетки. В переводе с английского target означает «цель». Препараты для таргетной терапии прицельно атакуют раковые клетки, позволяя уничтожать и саму опухоль, и отдельные метастазы. Задача лечения – ослабить и разрушить новообразование, нанеся при этом минимум вреда здоровым тканям.

Именно избирательность таргетной терапии в онкологии при раке сделала ее популярной. Для лечения используются специально разработанные препараты, которые останавливают рост раковых клеток и распространение метастазов. 

На что влияет и как проводится таргетная терапия?

Препараты таргетной иммунотерапии могут быть назначены только при определенных типах рака – а именно, если клетки опухоли демонстрируют наличие мутации в том или ином гене. Это одновременно и ограничение, и преимущество данного вида терапии.

Препараты воздействуют на различные мишени. Такими мишенями могут быть:

• молекулы, которые отвечают за естественную гибель клеток – в этом случае препарат ускоряет гибель клеток опухоли,
• рецепторы к факторам роста – в данном случае препарат блокирует сигналы роста к опухолевым клеткам, не позволяя им разрастаться,
• гены, отвечающие за развитие опухолевых клеток – это именно та ситуация, когда таргетный препарат может быть разработан под конкретную генетическую мутацию и в дальнейшем будет блокировать рост опухоли посредством воздействия на эти гены.

Таргетная терапия в онкологии может работать как самостоятельная методика, так и как дополнение к химиотерапии или лучевой терапии. За подбор медикаментов и принятие решения о том или ином способе лечения отвечает специалист-химиотерапевт. В случае с таргетной терапией для ее назначения и разработки либо выбора препарата требуется предварительное генетическое исследование и забор образца опухоли (биопсия).

Воздействие таргетного препарата охватывает несколько направлений. Он не только блокирует рост и развитие опухолевых клеток, но и стимулирует их саморазрушение, а также «выключает» их иммунитет, что способно усилить эффект других методов лечения.

Таргетная терапия и химиотерапия – в чем различия?

По своей сути таргетная терапия – это одна из разновидностей химиотерапии. Но по механизмам действия таргетные препараты кардинально отличаются от традиционных химиопрепаратов. У них есть особенности, благодаря которым лечение рака ими зачастую проходит более эффективно.

Традиционные химиопрепараты – по сути яды, убивающие быстро размножающиеся клетки за счет нарушения ключевых процессов, необходимых для их размножения и жизнедеятельности. В первую очередь под удар попадают раковые клетки, так как они делятся быстрее, чем нормальные. Но здоровые ткани тоже обновляются, в них происходят клеточные деления, и в итоге они могут тоже пострадать. Из-за этого лечение может вызывать побочные эффекты, а в очень высоких дозах препараты токсичны для всего организма.

Всё это не делает химиопрепараты опасными. Они по-прежнему остаются одним из основных методов борьбы с онкозаболеваниями. Если назначать их при раке разумно и регулярно контролировать состояние пациента в процессе курса, то в большинстве случаев лечение проходит вполне комфортно и переносится хорошо.

Создать таргетные препараты против рака помогли достижения современной биологии. Ученые выяснили, что нормальную клетку делают злокачественной изменения в определенных генах. Были изучены многие мутации при раке, стало известно, какие аномальные белки синтезируются из-за этих мутаций и как они способствуют развитию, прогрессированию рака. Во время таргетной терапии один из таких белков используется как мишень, препарат действует прицельно именно на него. За счет этого достигается более высокая избирательность, лечение более эффективно. При этом нормальные ткани практически не затрагиваются.

Примеры мишеней при раке

Во многих злокачественных опухолях чрезмерно активно работает белок под названием EGFR. Он находится снаружи клеток и, активируясь, заставляет их активнее размножаться. Существует целый ряд таргетных препаратов, способных заблокировать это соединение и тем самым подавить клеточные деления. Другой распространенный пример – VEGF. За счет эффектов этого белка растут новые кровеносные сосуды, чтобы злокачественная опухоль получала кислород и необходимые вещества.

Иногда, чтобы остановить рост опухоли, достаточно заблокировать только одну такую молекулу-мишень подходящим препаратом. Но зачастую эффект можно усилить, если сочетать между собой разные таргетные препараты или таргетный препарат и классический химиопрепарат. Назначая лечение, онкологи часто прибегают к такой стратегии.

Виды таргетной терапии

По химической структуре большинство современных таргетных препаратов относят к одной из двух групп:

• Моноклональные антитела. Как многие помнят из школьного курса биологии, что в организме человека есть иммунные клетки, и они вырабатывают антитела, которые защищают организм от инфекций. Каждое антитело прицельно связывается только с определенными молекулами-мишенями. Такие же антитела можно создать искусственно, определив для них в качестве мишени те или иные аномальные молекулы в раковых клетках. Такими антителами (слово «моноклональные» означает, что они получены из одного клона иммунных клеток) и проводят лечение.
• Малые молекулы так называются, потому что они меньше антител и других макромолекул. У них есть некоторые преимущества: например, они умеют легко проникать внутрь клеток. Также у препаратов на основе макромолекул зачастую лучше фармакокинетические свойства, их проще хранить и транспортировать.

Таргетные препараты делят на множество групп. Ниже представлены некоторые:

• Ингибиторы тирозинкиназ. Тирозинкиназы – это ферменты, которые участвуют в сигнальных путях (сложных цепочках биохимических реакций), регулирующих клеточные деления. При раке они заставляют клетки быстрее размножаться.
• Ингибиторы протеасом. Протеасомы представляют собой белковые структуры, напоминающие по форме бочонки. Они есть во всех клетках, и их задача – разрушать ненужные белки. В итоге образуются аминокислоты, и клетка может синтезировать из них новые белковые молекулы. Ингибиторы протеасом нарушают данный процесс. Из-за этого ненужные белки не утилизируются, копятся, и клетка погибает.
• Ингибиторы mTOR. Этот белок при раке способствует активации клеточных делений и росту сосудов.
• Ингибиторы PI3K. Так называют белки-киназы, участвующие в передаче молекулярных сигналов, которые ускоряют деления клеток, помогают им легче перемещаться, способствуют росту кровеносных сосудов в опухоли.
• Ингибиторы гистондеацетилазы. В ядре клетки есть такие белки – гистоны. Они помогают правильно упаковывать ДНК в хромосомах и регулируют активность генов. Ингибиторы гистондеацетилазы блокируют фермент, который отщепляет от гистонов особые ацетильные группы. Лечение ингибиторами гистондеацетилазы может помешать раковой клетке правильно использовать гены, ответственные за деления, остановить размножение или даже убить клетку.
• Блокаторы пути Hedgehog. Этот сигнальный путь активен у эмбриона, он необходим, чтобы ткани правильно росли и развивались в нужных местах. Активация Hedgehog у онкологических больных связана с более быстрым распространением рака, менее благоприятным прогнозом и более высокой смертностью. С помощью таргетных препаратов этот путь можно заблокировать.
• Ингибиторы BRAF блокируют белок, способствующий размножению раковых клеток.
• Ингибиторы VEGF блокируют белок, стимулирующий рост кровеносных сосудов.

Средства для гормональной терапии при гормонально-позитивном раке и современные иммунопрепараты по своей сути тоже являются таргетными препаратами. Но они действуют специфически, и поэтому их обычно рассматривают отдельно.

В зависимости от времени проведения и целей, таргетная терапия рака, как и химиотерапия, бывает разных видов:

• Неоадъювантное лечение. Проводится перед основным лечением (операцией). Помогает уменьшить злокачественную опухоль, чтобы в будущем хирургу ее было проще удалить.
• Адъювантное лечение – послеоперационное. Его главная цель – снизить риск рецидива опухоли.
• Как основное лечение таргетную терапию используют при продвинутых стадиях рака, когда опухоль нельзя полностью удалить.

Выпускаются таргетные препараты в разных формах. Некоторые нужно принимать в виде таблеток, некоторые вводят путем внутривенных инъекций из шприца, а некоторые – через капельницу. Режимы тоже бывают разными: пациент может получать лечение ежедневно, через день, один или несколько раз в неделю, раз в месяц или реже. Всё зависит от конкретного препарата. Таргетную терапию нередко сочетают с другими методами лечения, например, с традиционной химиотерапией.

Обычно препараты на основе малых молекул выпускают в виде таблеток и капсул, а моноклональные антитела – в виде растворов для введения в вену (такое лечение проводят в условиях стационара).

Преимущества таргетной терапии в онкологии

Ключевое преимущество данной методики – точечное воздействие на опухолевые клетки. Таргетная терапия при раке наносит гораздо меньший вред организму, чем обычная химиотерапия. Данная терапия может использоваться в том числе и на поздних стадиях рака, когда хирургическое вмешательство уже не эффективно.

Плюсы таргетных препаратов:

• прицельное воздействие на клетки опухоли и минимальный вред здоровым тканям (в то время как при обычной химиотерапии погибают все клетки, которые активно делятся – и раковые, и нормальные),
• высокая эффективность, особенно при лечении злокачественных форм рака с определенными мутациями в генах,
• возможность продлить жизнь пациента даже на последних стадиях онкологического заболевания на несколько лет,
• низкая токсичность и малое количество побочных эффектов по сравнению с обычной химиотерапией,
• хорошая переносимость даже пожилыми пациентами и пациентами с ослабленным организмом, включая тех, кто находится в тяжелом состоянии,
• возможность принимать препараты дома самостоятельно, без поездок в стационар (некоторые таргетные препараты выпускаются в виде таблеток),
• возможность сохранять привычный ритм жизни и активность, продолжать работать.

Типы препаратов для таргетного лечения рака и их воздействие

По своей сути, таргетный подход – это направленное точечное воздействие на раковые клетки. Проще говоря, молекулы препарата распознают клетку опухоли, используя для этого в качестве маркеров специфические белки. Дальнейшее воздействие заключается в следующем:

1. препарат подавляет рост кровеносных сосудов в опухоли – поскольку опухоль всегда требует хорошего кровоснабжения для своего роста, сокращение кровеносных сосудов угнетает и развитие новообразования,
2. внедряется в раковые клетки и разрушает их изнутри – проникая сквозь клеточную мембрану, молекулы лекарства оказывают токсическое воздействие на органоиды опухолевой клетки, приводя к ее гибели,
3. активизирует иммунную систему организма, помогая ей распознавать и атаковать раковые клетки,
4. наконец, таргетный препарат нарушает цепочки химических реакций в раковых клетках, тем самым блокируя рост и развитие опухолей.

Недостатки таргетной терапии

Идеального лечения не существует, и таргетные препараты – не исключение. В их применении есть некоторые ограничения:

Эти лекарства работают не всегда. Если в клетке нет соответствующей молекулы-мишени, то и препарату будет не на что действовать.

Опухоль может стать устойчивой. Это явление называется резистентностью, и если лечение проводится долго (при поздних стадиях рака), то с ним рано или поздно придется столкнуться. Со временем в раковых клетках появляются новые мутации. Некоторые из них могут настолько сильно изменить структуру белка-мишени, что лекарство больше не сможет с ним взаимодействовать. Другие мутации могут «подарить» раковой клетке «обходные пути»: она станет использовать для размножения и выживания другие молекулы.

Чтобы решить эту проблему, обычно онкологическим пациентам назначают два или несколько препаратов с разными механизмами действия, либо препараты в сочетании с лучевой терапией. Если опухоль всё же стала устойчивой, то зачастую в протоколах лечения можно подобрать альтернативную схему.

Как понять, что опухоль не стала резистентной, и лечение по-прежнему работает?

Для этого лечащий врач периодически назначает контрольные обследования. Выполняют снимки, и на них видно, что происходит с опухолевыми очагами: уменьшились ли они, остались прежними или растут, не исчезли ли некоторые из них или, наоборот, не появились ли новые. Отслеживают в динамике уровни в крови некоторых специфических соединений – онкомаркеров. Это помогает судить о прогрессировании опухолевого процесса и эффективности лечения.

Против некоторых мишеней трудно разработать лекарства.

Таргетные препараты способны вызывать нежелательные эффекты. В редких случаях побочные эффекты бывают настолько серьезными, что приходится подбирать другие противоопухолевые средства или вовсе прекращать лечение рака.

Безопасность и возможные побочные эффекты

Вероятность и характер нежелательных эффектов во время лечения рака таргетными препаратами зависят от типа препарата и от того, как на него реагирует организм отдельно взятого пациента. Чаще всего встречаются диарея и повышение уровней печеночных ферментов в крови. Другие возможные нежелательные эффекты напоминают таковые при химиотерапии:

• повышение кровяного давления;
• нарушение заживления ран;
• постоянное ощущение усталости;
• язвочки на слизистой рта;
• поражение ногтей;
• замедление свертывания крови;
• высыпания, сухость кожи.

Как правило, нежелательные эффекты таргетной терапии при раке можно предотвратить, управлять ими. Тяжелые осложнения встречаются редко. В клинике МАК в Москве обычно пациенты переносят лечение комфортно.

Какие виды онкозаболеваний поддаются таргетной терапии?

Список онкозаболеваний, с которыми можно успешно бороться таргетными препаратами, постоянно ширится. Проводятся клинические исследования, появляются новые показания.

Современные достижения науки несколько изменили саму парадигму злокачественных опухолей. Раньше во главе угла стояла гистологическая классификация рака. Врач проводил биопсию, отправлял образец в лабораторию и получал заключение о том, что это аденокарцинома, или, например, плоскоклеточный рак, и в зависимости от этого составлял программу лечения, подбирал химиопрепараты.

Сейчас всё большее значение приобретают молекулярно-генетические особенности злокачественных клеток. Ведь таргетные препараты действуют на определенные молекулы-мишени, а присутствие этих молекул в клетке зависит от мутаций в тех или иных генах. 

Прежде чем назначить тот или иной препарат, в большинстве случаев нужно проверить, есть ли в раковых клетках соответствующие молекулы-мишени.

Постепенно новые научные открытия всё больше подводят онкологов к идее персонализированной терапии. Набор мутаций в раковых клетках у каждого пациента уникален, и он меняется со временем. При поздних стадиях рака встречаются ситуации, когда ни одна стандартная схема лечения из протоколов не помогает. При этом можно провести анализ, «прочитать» гены злокачественных клеток и понять, какие сочетания лекарств будут эффективны. Такая методика уже активно применяется, она называется полногеномным секвенированием. Для пациентов Международной Академической Клиники в Москве доступны такие анализы. Наши онкологи знают, как помочь пациенту, если ранее назначенное лечение перестало работать.

Показания и особенности терапии

Таргетное лечение может применяться при опухолях самой разной локализации: рак желудка, яичников и матки, головного мозга, кишечника, легких, почек, молочных желез и т.д. Введение медикамента разрешается до тех пор, пока не будет достигнут результат. Как правило, частота введения – раз в день в начале лечения и раз в неделю или месяц – на более поздних этапах терапии.

Длительность курса зависит от множества факторов – локализация и размер опухоли, ее тип, стадия рака, ранее проведенное лечение, особенности организма пациента, возраст, индивидуальное восприятие. 

Способ введения таргетного препарата зависит от его формы. Моноклональные антитела вводятся внутривенно (это делается в стационаре). Препараты на основе малых молекул могут приниматься пациентом самостоятельно в форме капсул или таблеток.

Выводы об эффективности лечения онкологии таргетной терапией могут быть сделаны спустя несколько недель по итогам осмотра, диагностических исследований и лабораторных анализов. 

Цена таргетной терапии определяется, исходя из множества факторов: используемый препарат, периодичность введения, необходимость индивидуального составления медикамента, прогнозируемая длительность курса и т.д. Конкретную стоимость врач сможет назвать после обследования и составления плана лечения.